Citée pour la première fois en 1135, ses vestiges retrouvés le long de la route antique situent sa conception à l'époque gallo-romaine. Autrefois seigneurie autrichienne, Issenheim fut brûlée au cours de la guerre de Trente Ans. La ville est connue grâce à son retable peint par Mathias Grünewald. Dans cette célèbre peinture figurent les plantes qui servaient à soigner le "feu de Saint-Antoine". Une partie du couvent est aujourd'hui reconvertie en espace muséographique consacré à l'histoire de l'ordre des Antonins. Également marquée par l'ère industrielle et textile, l'histoire d'Issenheim se retrouve à travers l'architecture de la filature Gast.
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