Entre-deux-Guiers se trouve à la limite occidentale du massif de la Chartreuse, dans la plaine du Guiers et à l'est des superbes gorges de Chailles. Elle fut jusqu'en 1860 une ville frontière entre la France et le Royaume de Sardaigne. Le pont sur le cours d'eau, qui permet de rejoindre Les Échelles, marquait alors la frontière entre deux pays. Le contrebandier Mandrin (1725-1755), qui écuma la région peu de temps auparavant, recruta nombre de ses hommes ici et dans les alentours. Depuis 2017, la distillation de la Chartreuse a lieu à Aiguenoire, à 3 km au sud de la ville. A l'est d'Entre-deux-Guiers, les gorges du Guiers Vif offrent de belles balades.
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